髓鞘,毒性,患者,磁共振,精神
提問: 什么是腦白質變性？ 問題補充: 腦白質變性是什么疾病啊？ 医师解答: 腦白質病變 腦白質病是一種大腦的結構性改變，以中樞神經細胞的髓鞘損害為主要特征，病變累及專門發揮高級大腦功能的白質束。其臨床表現從注意力不集中、健忘和個性改變，到癡呆、昏迷，甚至死亡。 而中毒性腦白質病（也叫彌漫腦白質病變）是由多種毒性因素引起腦白質病：顱腦照射；藥物治療，如某些抗腫瘤藥、抗生素及免疫制劑；濫用藥物，如甲苯、乙醇、海洛因等；還有環境毒素等。在這些因素中，顱腦照射和抗腫瘤化療是中毒性腦白質病非常確定的病因。隨著腫瘤患者放、化療的廣泛應用，出現醫源性腦白質損害的腫瘤患者越來越多。為了更好地認識這一病癥，筆者就腫瘤放、化療引起中毒性腦白質病的臨床及其研究進行綜述。 中毒性腦白質病的表現 癥狀與臨床分度：腦白質病最顯著的臨床表現是精神狀態的改變，即在沒有失語的情況下有注意力、記憶力、視覺空間技能、執行功能和情感狀態等其中至少一項缺陷。輕度病例表現為慢性意識模糊狀態，伴注意力不集中、記憶力喪失和情感功能障礙；更為嚴重的病例則產生癡呆、意識缺失、木僵和昏迷等嚴重后遺癥。而灰質的疾病則相反，是以累及語言、行為或感覺功能為主。如果腦白質發生了局灶性壞死，則精神狀態改變比一般體征如偏癱、感覺障礙和視力喪失突出。中毒性腦白質病的病變分布通常是彌漫性的，其臨床分度總體上與白質損害的嚴重程度相平行。 實驗室檢查：初步精神狀態檢查，包括評價注意力不集中的試驗、鑒定記憶力障礙的三詞延遲回憶試驗、評價視覺功能障礙的時鐘繪畫和評價腦功能的交替運動序列。如果精神狀態檢查結果可疑，可進一步進行神經精神學測試。如果初步精神狀態檢查的前兩類試驗未發現任何缺陷，則可確定無可察覺的大腦損害；如果前兩類試驗發現異常，可進行大腦神經影像學檢查。加權磁共振成像是首選檢查手段，是鑒別早期或輕微腦白質病與精神疾病的重要手段，而CT僅能顯示重度腦白質損害。 診斷：確實有腦白質毒素接觸史，如放、化療和免疫治療等，并排除其他腦白質損害原因，如遺傳性脫髓鞘病等；接觸毒源后發生精神狀態改變，以及可能的劑量癥狀反應關系；有確鑿的神經放射學證據，或典型神經病理結果。 要重視腫瘤放化療性腦白質病的研究 為什么說顱腦照射和抗腫瘤化療是中毒性腦白質病的非常確定病因？因為，隨著腫瘤發病率的上升，以及腫瘤放、化療和免疫治療等廣泛的應用，抗腫瘤治療所致的腦白質病越來越多，所以，我們進一步認識腫瘤放化療引起的腦白質病有著重要的臨床意義。 放療性腦白質病：顱腦照射引起的神經毒性程度與接受照射的總劑量、時間、劑量—分割方案及受照容積有關。照射產生的腦白質病分為3期，即急性反應期、較持久的延遲反應期及嚴重的延遲反應期。急性反應期，腦白質呈斑點狀可逆水腫；較持久的延遲反應期，腦白質廣泛水腫及發生脫髓鞘病變；而嚴重的延遲反應期則發生腦血管壞死和血栓形成，進而造成髓鞘軸突消失。國外有學者對1980～1994年因顱腦放療引起的腦白質病患者進行了統計，并通過29個項目對748例接受全顱治療性照射的患者進行了研究；通過18個項目對368例接受預防性照射的患者進行了研究。結果發現，213例接受全顱治療性照射和100例接受預防性照射的患者發生了腦白質病，而且神經行為障礙的發生與患者年齡、放療總劑量、受照容積以及選擇放療的時機有關，同時發現腦白質病主要因全顱照射所致，局部照射較少發生。還有國外學者研究了100例進行過局部放療照射的惡性星形細胞瘤患者，發現則很少有發生神經行為障礙的患者，但是在治療后，生存期達1年以上的患者中，腦白質病患者逐年增多。一項對低度惡性腦膠質細胞瘤顱腦放療的遠期療效研究發現，術后放療可明顯增加腦白質病的危險，使得患者生存質量明顯下降，因此在選擇放療時應予以多方面的權衡。 化療性腦白質病：抗腫瘤藥物引起的神經系統毒性早巳受到醫學界關注。隨著化療強度的提高、藥物劑量的增強，化療所致的腦白質病報道亦逐漸增多。有研究發現，順鉑、阿糖胞苷、氟尿嘧啶、卡莫氟、左旋咪唑、甲氨蝶呤、氟達拉賓、塞替派、卡莫司丁、異環磷酰胺等均可引起腦白質病，其中以甲氨蝶呤、卡莫司丁和順鉑最為常見。化療所致的神經毒性與給藥途徑、劑量及給藥方法有關，化療藥物與顱腦照射聯合應用更為有害，如順鉑加甲氨蝶呤與放療聯合應用。國外有學者研究了1304例急性淋巴細胞白血病患者采取靜脈注射甲氨蝶呤，每平方米體表面積1000mg劑量治療后的情況。其結果在可評價的1218例患者中。僅有95例即7.8%，發生了急性神經毒性。而另一位國外研究者則報道了16例急性淋巴細胞性白血病和4例惡性淋巴瘤患者，在誘導——強化治療階段進行鞘內注射甲氨蝶呤預防腦膜白血病，治療前后分別以磁共振成像進行檢查評估，發現有8例，即40%，在治療后出現腦白質病，其中有6例順利完成化療，病情緩解；另2例則出現精神狀態失常并呈進行性發展。有研究發現，5-氟尿嘧啶的神經毒性可能與組織缺乏二氫嘧啶脫氫酶有關。此外，患者在應用卡莫氟過程中亦有發生腦白質病的報道，因此研究者建議為減少患病風險可采取分次口服給藥。國外研究者發現，1例大劑量化療后骨髓移植并給予α干擾素進行免疫治療的患者，1年后出現了典型的腦白質病，采用白細胞介素2每天皮下注射及阿糖胞苷鞘內注射每周1次，共4周，8個月后患者的臨床癥狀改善，磁共振成像檢查也顯著好轉。雖然有關化療引起腦白質病的報道越來越多，但尚缺乏不同化療藥物致病率的資料，人們對其病理生理學機制的認識也有待進一步深入。 腦白質病的防治 多數腦白質病患者的病情可逆，但有少部分是不可逆的。所以，如果采取適當的預防措施，患者的癥狀可明顯改善。而腦白質病的治療方法有一定的局限性，目前也無統一的治療方案，因此，預防非常重要。治療大多采用大量糖皮質類固醇，亦可用抗凝治療。曾有6例因5-氟尿嘧啶化療引起腦白質病的乳腺癌患者，其中5例在出現癥狀早期經糖皮質類固醇治療臨床癥狀改善。此外，臨床證實，這些患者的腦白質病出現與其年齡、性別、病理及乳腺癌分期無關。因此，研究者認為，5-氟尿嘧啶一旦誘發腦白質病，應采取大劑量糖皮質激素治療。對甲氨蝶呤毒性引起的腦白質病可采用甲酰四氫葉酸鈣治療。對于腦白質病特異性治療的開展，需要確定哪些抗腫瘤藥物可致腦白質損傷，以及化療對腦白質損傷的部位，如髓鞘、軸突、少突膠質細胞、星形膠質細胞以及腦白質脈管系統等。未來非特異性治療包括誘導完好少突膠質細胞對脫髓鞘軸突重新進行修復，形成新的髓鞘；或行胚胎干細胞移植。后者可分化成有功能的，成髓鞘的少突膠質細胞。 回答者： jackie200030 - 見習魔法師 二級 6-30 20:19 腦白質病是一種大腦的結構性改變，以中樞神經細胞的髓鞘損害為主要特征，病變累及專門發揮高級大腦功能的白質束。其臨床表現從注意力不集中、健忘和個性改變，到癡呆、昏迷，甚至死亡。 而中毒性腦白質病（也叫彌漫腦白質病變）是由多種毒性因素引起腦白質病：顱腦照射；藥物治療，如某些抗腫瘤藥、抗生素及免疫制劑；濫用藥物，如甲苯、乙醇、海洛因等；還有環境毒素等。在這些因素中，顱腦照射和抗腫瘤化療是中毒性腦白質病非常確定的病因。隨著腫瘤患者放、化療的廣泛應用，出現醫源性腦白質損害的腫瘤患者越來越多。為了更好地認識這一病癥，筆者就腫瘤放、化療引起中毒性腦白質病的臨床及其研究進行綜述。 中毒性腦白質病的表現 癥狀與臨床分度：腦白質病最顯著的臨床表現是精神狀態的改變，即在沒有失語的情況下有注意力、記憶力、視覺空間技能、執行功能和情感狀態等其中至少一項缺陷。輕度病例表現為慢性意識模糊狀態，伴注意力不集中、記憶力喪失和情感功能障礙；更為嚴重的病例則產生癡呆、意識缺失、木僵和昏迷等嚴重后遺癥。而灰質的疾病則相反，是以累及語言、行為或感覺功能為主。如果腦白質發生了局灶性壞死，則精神狀態改變比一般體征如偏癱、感覺障礙和視力喪失突出。中毒性腦白質病的病變分布通常是彌漫性的，其臨床分度總體上與白質損害的嚴重程度相平行。 實驗室檢查：初步精神狀態檢查，包括評價注意力不集中的試驗、鑒定記憶力障礙的三詞延遲回憶試驗、評價視覺功能障礙的時鐘繪畫和評價腦功能的交替運動序列。如果精神狀態檢查結果可疑，可進一步進行神經精神學測試。如果初步精神狀態檢查的前兩類試驗未發現任何缺陷，則可確定無可察覺的大腦損害；如果前兩類試驗發現異常，可進行大腦神經影像學檢查。加權磁共振成像是首選檢查手段，是鑒別早期或輕微腦白質病與精神疾病的重要手段，而CT僅能顯示重度腦白質損害。 診斷：確實有腦白質毒素接觸史，如放、化療和免疫治療等，并排除其他腦白質損害原因，如遺傳性脫髓鞘病等；接觸毒源后發生精神狀態改變，以及可能的劑量癥狀反應關系；有確鑿的神經放射學證據，或典型神經病理結果。 要重視腫瘤放化療性腦白質病的研究 為什么說顱腦照射和抗腫瘤化療是中毒性腦白質病的非常確定病因？因為，隨著腫瘤發病率的上升，以及腫瘤放、化療和免疫治療等廣泛的應用，抗腫瘤治療所致的腦白質病越來越多，所以，我們進一步認識腫瘤放化療引起的腦白質病有著重要的臨床意義。 放療性腦白質病：顱腦照射引起的神經毒性程度與接受照射的總劑量、時間、劑量—分割方案及受照容積有關。照射產生的腦白質病分為3期，即急性反應期、較持久的延遲反應期及嚴重的延遲反應期。急性反應期，腦白質呈斑點狀可逆水腫；較持久的延遲反應期，腦白質廣泛水腫及發生脫髓鞘病變；而嚴重的延遲反應期則發生腦血管壞死和血栓形成，進而造成髓鞘軸突消失。國外有學者對1980～1994年因顱腦放療引起的腦白質病患者進行了統計，并通過29個項目對748例接受全顱治療性照射的患者進行了研究；通過18個項目對368例接受預防性照射的患者進行了研究。結果發現，213例接受全顱治療性照射和100例接受預防性照射的患者發生了腦白質病，而且神經行為障礙的發生與患者年齡、放療總劑量、受照容積以及選擇放療的時機有關，同時發現腦白質病主要因全顱照射所致，局部照射較少發生。還有國外學者研究了100例進行過局部放療照射的惡性星形細胞瘤患者，發現則很少有發生神經行為障礙的患者，但是在治療后，生存期達1年以上的患者中，腦白質病患者逐年增多。一項對低度惡性腦膠質細胞瘤顱腦放療的遠期療效研究發現，術后放療可明顯增加腦白質病的危險，使得患者生存質量明顯下降，因此在選擇放療時應予以多方面的權衡。 化療性腦白質病：抗腫瘤藥物引起的神經系統毒性早巳受到醫學界關注。隨著化療強度的提高、藥物劑量的增強，化療所致的腦白質病報道亦逐漸增多。有研究發現，順鉑、阿糖胞苷、氟尿嘧啶、卡莫氟、左旋咪唑、甲氨蝶呤、氟達拉賓、塞替派、卡莫司丁、異環磷酰胺等均可引起腦白質病，其中以甲氨蝶呤、卡莫司丁和順鉑最為常見。化療所致的神經毒性與給藥途徑、劑量及給藥方法有關，化療藥物與顱腦照射聯合應用更為有害，如順鉑加甲氨蝶呤與放療聯合應用。國外有學者研究了1304例急性淋巴細胞白血病患者采取靜脈注射甲氨蝶呤，每平方米體表面積1000mg劑量治療后的情況。其結果在可評價的1218例患者中。僅有95例即7.8%，發生了急性神經毒性。而另一位國外研究者則報道了16例急性淋巴細胞性白血病和4例惡性淋巴瘤患者，在誘導——強化治療階段進行鞘內注射甲氨蝶呤預防腦膜白血病，治療前后分別以磁共振成像進行檢查評估，發現有8例，即40%，在治療后出現腦白質病，其中有6例順利完成化療，病情緩解；另2例則出現精神狀態失常并呈進行性發展。有研究發現，5-氟尿嘧啶的神經毒性可能與組織缺乏二氫嘧啶脫氫酶有關。此外，患者在應用卡莫氟過程中亦有發生腦白質病的報道，因此研究者建議為減少患病風險可采取分次口服給藥。國外研究者發現，1例大劑量化療后骨髓移植并給予α干擾素進行免疫治療的患者，1年后出現了典型的腦白質病，采用白細胞介素2每天皮下注射及阿糖胞苷鞘內注射每周1次，共4周，8個月后患者的臨床癥狀改善，磁共振成像檢查也顯著好轉。雖然有關化療引起腦白質病的報道越來越多，但尚缺乏不同化療藥物致病率的資料，人們對其病理生理學機制的認識也有待進一步深入。 腦白質病的防治 多數腦白質病患者的病情可逆，但有少部分是不可逆的。所以，如果采取適當的預防措施，患者的癥狀可明顯改善。而腦白質病的治療方法有一定的局限性，目前也無統一的治療方案，因此，預防非常重要。治療大多采用大量糖皮質類固醇，亦可用抗凝治療。曾有6例因5-氟尿嘧啶化療引起腦白質病的乳腺癌患者，其中5例在出現癥狀早期經糖皮質類固醇治療臨床癥狀改善。此外，臨床證實，這些患者的腦白質病出現與其年齡、性別、病理及乳腺癌分期無關。因此，研究者認為，5-氟尿嘧啶一旦誘發腦白質病，應采取大劑量糖皮質激素治療。對甲氨蝶呤毒性引起的腦白質病可采用甲酰四氫葉酸鈣治療。對于腦白質病特異性治療的開展，需要確定哪些抗腫瘤藥物可致腦白質損傷，以及化療對腦白質損傷的部位，如髓鞘、軸突、少突膠質細胞、星形膠質細胞以及腦白質脈管系統等。未來非特異性治療包括誘導完好少突膠質細胞對脫髓鞘軸突重新進行修復，形成新的髓鞘；或行胚胎干細胞移植。后者可分化成有功能的，成髓鞘的少突膠質細胞。醫學院教師（簡稱'師'）：當前由于神經影像學檢查技術的不斷進步，大腦白質疾病已經明確了許多不同的類型。大體上來說，就可以區分為脫髓鞘病類、髓鞘發育不良疾病類、線粒體腦病類和腦白質血循障礙所引起的疾病類等。 生：首先，什么是脫髓鞘病？它們有些什么診斷方面的特點呢？ 師：髓鞘是包裹在神經纖維外面的一層膜，是防止神經纖維在傳導過程中相互干擾一種絕緣組織。它由一層層的脂肪和蛋白質互相像同心圓樣 組成的結構。脫髓鞘病類是一類大腦白質髓鞘已經發育生成以后，而又因感染或免疫缺陷等病理過程而致髓鞘脫落的后果。常見的脫髓鞘病有 以下幾種類型： 第一是多發性硬化，以往被認為是歐美高加索人種常見的疾病，但是近來發現東方人也并不少見。它的臨床特點是大腦白質中出現多個病灶，而且在病程中易于反復發作多次，在病人的腦脊液 中免疫球蛋白IgG及合成率增高，而且經常出現寡克隆區帶,檢查髓鞘堿性蛋白（MBP）的含量常增多，這些是診斷多發性硬化的特點。 其次是急性播散性腦脊髓炎。這種病常是急性起病，多半有急性全身感染或注射疫苗的歷史，常出現神志不清和廣泛神經系統損害的癥狀。CT片上見到有廣泛的病灶，腦脊液中的細胞/蛋白常增多，也是能協助診斷的要點。 此外，還有比較少見的同心圓硬化，是一種較慢性進展性的脫隨鞘病，CT片上也能見到有散發的病灶，往往被誤診為'散發性腦炎'。在病人的腦脊液中細胞/蛋白也可以增多，但診斷比較困難，在必要時需要用腦活檢才能確診。 生：那么，髓鞘發育不良疾病又是些什么疾病呢？ 師：髓鞘發育不良疾病類又叫做 '白質營養不良'，是由于大腦白質髓鞘本身沒有能正常地發育而發病，因此大多數是發生在嬰兒、兒童或少年時期。而且往往是有遺傳因素存在。常見的白質營養不良有以下幾種： 最常見的一種叫腎上腺腦白質營養不良（ALD），它是一種伴X染色體遺傳病，多發生在男孩（7.5歲和12歲是兩個高峰），多從視力和聽力受損開始，提示大腦后半部起病，臨床癥狀基本上左右對稱，而且還可伴有腎上腺受損的跡象，如皮膚變黑、血壓下降等。CT或磁共振片上可見到有大片融合性的病損，而且多在后腦部，在血漿中如能檢測出極長鏈脂肪酸（C 20以上的脂肪酸）增高，或C26/C20的比值增大，具有明確診斷的價值。 其次是稱為異染性白質營養不良（MLD），是大多發生在嬰、幼兒或兒童的隱性遺傳病（在詢問病史時常問不出上代有類似的疾病），臨床表現從一、二歲左右就可出現易于激動、肢體活動不靈，此后全身肌張力逐漸先減低而后增高，并且有抽風、肢體癱瘓等分期性運動障礙，晚期出現角弓反張、全身肌肉僵直。在檢查血和尿中的芳基硫酯酶活性明顯地減少，從尿的離心沉渣中有時能發現有異染性顆粒（意思是用藍色的堿性染料反而能染出異常紅色酸性的顆粒），是診斷本病的可靠證據。 另一種球樣細胞型白質營養不良（GLD）的隱性遺傳病，也是嬰幼兒發病，有時也可見于成人，臨床的癥狀也表現為分期性的運動障礙，和MLD相似，從血、尿的檢查完全正常，CT或磁共振片上所見也和MLD相同，因此在必要時需要用腦組織的活檢（能發現白質中的球體樣細胞），才能鑒別。 至于嗜蘇丹紅型（或正染色性）白質營養不良（SLD），是另一種非常少見的顯性遺傳病，就是上代人往往有類似的病史。多在青、少年或成人發病，男女都有，表現的分期性運動障礙和磁共振的影像與以上幾種白質營養不良大體上相同，而且腦脊液的檢查也完全正常，只在必要時用腦活檢才能區別。 海綿樣腦變性,是嬰幼兒發病的隱性遺傳病，經常出現嬰兒期抽風、視神經萎縮，而且經常頭部增大，CT或磁共振片上可見有散在的低密度病灶等特點，用磁共振頻譜儀（MRS）檢查可見乙酰天冬氨酸（NAA）增多，用皮膚成纖細胞培養能見天冬氨酸酰化酶活性的缺乏。有時不得不在必要時做腦活檢才能得到確診。 還有戊二酸尿癥，是一種少見的隱性遺傳性有機酸尿癥，它起因于一種酶（戊二酰輔酶A脫氫酶）的活性缺乏。此病多見于兒童，可以逐漸發生有全身肌肉張力增高，或是出現運動失調等錐體外系統癥狀，在應用色譜分析中發現病兒尿中戊二酸增多，是本病診斷的主要根據。 系統性肉堿缺乏癥是另一類脂肪酸代謝障礙的疾病。由于全身臟器中缺少促進脂肪酸氧化的肉堿，而可能出現腦、肝、腎和肌肉等多臟器病損，病人的血氨多增高，血中肉堿減少，如能進行肌肉的活檢，可以發現有脂肪顆粒沉積。 此外，還有一些罕見的其他遺傳代謝病，例如嬰兒型神經軸索營養不良，Cockayne綜合征，腦-肝-腎綜合征（另一種過氧化體病，也可見到血中極長鏈脂肪酸增多）等，都可伴發腦白質營養不良的臨床癥狀和神經影像學的表現。限于時間，這次我們就不必一一加以介紹了。 生：關于髓鞘的疾病，我們已經懂得不少了，至于線粒體腦病又是怎么一回事呢？ 師：你們應該知道，線粒體是細胞漿里面的亞器官，是維持細胞能量代謝的工廠。而這一類疾病是由于線粒體結構或功能的缺陷而導致了大腦白質、有時還合并有肌肉或內臟器官等的病變。 具體地說，可以出現大腦白質損害的類型有：①線粒體腦病伴乳酸中毒與卒中（MELAS），特點有偏癱、半身麻木或抽風等類似大腦卒中樣發作，同時血中的乳酸和丙酮酸增多。②線粒體神經胃腸腦病（MNGIE），腦白質病變，并且伴有有巨結腸等腸胃道功能失調的癥狀。③急性壞死性腦脊髓炎，或被稱作Leigh綜合征，常見于兒童或少年，可以出現急性昏迷、肢體癱瘓、抽風，同時血中氨的水平增高。以上幾種類型度可以出現不同的神經系統臨床表現、血中乳酸/丙酮酸增高、CT或磁共振片上可見腦白質病變，肌肉活檢能見有線粒體形態方面的病損。 生：除此以外，還有那些疾病可以出現大腦白質損害的表現呢？ 師：其他少見的皮層下腦白質病類，或者叫'可逆性后腦白質病綜合征' （RPLS），大多數是可能由于血壓劇烈變動或腎功能不全、導致腦血管收縮和舒張功能損害、血腦屏障破壞而液體滲出，或是內外毒素損傷了血管舒縮功能。其他的彬因還有電解質紊亂、免疫功能異常、藥物中毒等、比如： ①急性高血壓腦病或孕婦的子癇：多有高血壓病史，急性頭痛、嘔吐、視力障礙、抽風、精神癥狀。磁共振影像中多可見到大腦后半部出現異常信號。 ②大腦白質疏松癥：慢性腦動脈硬化，進行性多灶性腦缺血-腔隙梗塞，病人可出現認知能力減退，磁共振片上可見皮層下廣泛性地密度減低。 ③血液高凝集狀態：可見于全身感染后彌漫性血管內凝血（DIC），血栓性血小板減少性紫癜等疾病。 ④血液中電解質異常：如低鈉血癥、高鈣血癥等。 ⑤頸動脈內膜剝脫手術后：病人有頸動脈手術史。 ⑥腎功能不全或腎衰竭：慢性腎病、水腫、血尿素氮增高，MRI同上。 ⑦結締組織病：系統性紅斑性狼瘡、Wegener肉芽腫病、系統性硬化：血沉加快，血免疫球蛋白異常，各種免疫因子試驗陽性,CT/ MRI見大腦后部白質病變。 ⑧急性間歇性卟啉癥（AIP）：急性腹痛，嘔吐，腹瀉，四肢無力，尿色深，可伴發頭痛、視力障礙、抽風、精神癥狀，MRI檢查有白質病變。 ⑨藥物中毒性腦病：見于環胞霉素、抗腫瘤藥（如Tamoxifen）、免疫抑制藥物、麻黃素過量等，CT或磁共振檢查時也可出現腦白質損害。
提問: 什么是腦白質變性？ 問題補充: 腦白質變性是什么疾病啊？ 医师解答: 腦白質病變 腦白質病是一種大腦的結構性改變，以中樞神經細胞的髓鞘損害為主要特征，病變累及專門發揮高級大腦功能的白質束。其臨床表現從注意力不集中、健忘和個性改變，到癡呆、昏迷，甚至死亡。 而中毒性腦白質病（也叫彌漫腦白質病變）是由多種毒性因素引起腦白質病：顱腦照射；藥物治療，如某些抗腫瘤藥、抗生素及免疫制劑；濫用藥物，如甲苯、乙醇、海洛因等；還有環境毒素等。在這些因素中，顱腦照射和抗腫瘤化療是中毒性腦白質病非常確定的病因。隨著腫瘤患者放、化療的廣泛應用，出現醫源性腦白質損害的腫瘤患者越來越多。為了更好地認識這一病癥，筆者就腫瘤放、化療引起中毒性腦白質病的臨床及其研究進行綜述。 中毒性腦白質病的表現 癥狀與臨床分度：腦白質病最顯著的臨床表現是精神狀態的改變，即在沒有失語的情況下有注意力、記憶力、視覺空間技能、執行功能和情感狀態等其中至少一項缺陷。輕度病例表現為慢性意識模糊狀態，伴注意力不集中、記憶力喪失和情感功能障礙；更為嚴重的病例則產生癡呆、意識缺失、木僵和昏迷等嚴重后遺癥。而灰質的疾病則相反，是以累及語言、行為或感覺功能為主。如果腦白質發生了局灶性壞死，則精神狀態改變比一般體征如偏癱、感覺障礙和視力喪失突出。中毒性腦白質病的病變分布通常是彌漫性的，其臨床分度總體上與白質損害的嚴重程度相平行。 實驗室檢查：初步精神狀態檢查，包括評價注意力不集中的試驗、鑒定記憶力障礙的三詞延遲回憶試驗、評價視覺功能障礙的時鐘繪畫和評價腦功能的交替運動序列。如果精神狀態檢查結果可疑，可進一步進行神經精神學測試。如果初步精神狀態檢查的前兩類試驗未發現任何缺陷，則可確定無可察覺的大腦損害；如果前兩類試驗發現異常，可進行大腦神經影像學檢查。加權磁共振成像是首選檢查手段，是鑒別早期或輕微腦白質病與精神疾病的重要手段，而CT僅能顯示重度腦白質損害。 診斷：確實有腦白質毒素接觸史，如放、化療和免疫治療等，并排除其他腦白質損害原因，如遺傳性脫髓鞘病等；接觸毒源后發生精神狀態改變，以及可能的劑量癥狀反應關系；有確鑿的神經放射學證據，或典型神經病理結果。 要重視腫瘤放化療性腦白質病的研究 為什么說顱腦照射和抗腫瘤化療是中毒性腦白質病的非常確定病因？因為，隨著腫瘤發病率的上升，以及腫瘤放、化療和免疫治療等廣泛的應用，抗腫瘤治療所致的腦白質病越來越多，所以，我們進一步認識腫瘤放化療引起的腦白質病有著重要的臨床意義。 放療性腦白質病：顱腦照射引起的神經毒性程度與接受照射的總劑量、時間、劑量—分割方案及受照容積有關。照射產生的腦白質病分為3期，即急性反應期、較持久的延遲反應期及嚴重的延遲反應期。急性反應期，腦白質呈斑點狀可逆水腫；較持久的延遲反應期，腦白質廣泛水腫及發生脫髓鞘病變；而嚴重的延遲反應期則發生腦血管壞死和血栓形成，進而造成髓鞘軸突消失。國外有學者對1980～1994年因顱腦放療引起的腦白質病患者進行了統計，并通過29個項目對748例接受全顱治療性照射的患者進行了研究；通過18個項目對368例接受預防性照射的患者進行了研究。結果發現，213例接受全顱治療性照射和100例接受預防性照射的患者發生了腦白質病，而且神經行為障礙的發生與患者年齡、放療總劑量、受照容積以及選擇放療的時機有關，同時發現腦白質病主要因全顱照射所致，局部照射較少發生。還有國外學者研究了100例進行過局部放療照射的惡性星形細胞瘤患者，發現則很少有發生神經行為障礙的患者，但是在治療后，生存期達1年以上的患者中，腦白質病患者逐年增多。一項對低度惡性腦膠質細胞瘤顱腦放療的遠期療效研究發現，術后放療可明顯增加腦白質病的危險，使得患者生存質量明顯下降，因此在選擇放療時應予以多方面的權衡。 化療性腦白質病：抗腫瘤藥物引起的神經系統毒性早巳受到醫學界關注。隨著化療強度的提高、藥物劑量的增強，化療所致的腦白質病報道亦逐漸增多。有研究發現，順鉑、阿糖胞苷、氟尿嘧啶、卡莫氟、左旋咪唑、甲氨蝶呤、氟達拉賓、塞替派、卡莫司丁、異環磷酰胺等均可引起腦白質病，其中以甲氨蝶呤、卡莫司丁和順鉑最為常見。化療所致的神經毒性與給藥途徑、劑量及給藥方法有關，化療藥物與顱腦照射聯合應用更為有害，如順鉑加甲氨蝶呤與放療聯合應用。國外有學者研究了1304例急性淋巴細胞白血病患者采取靜脈注射甲氨蝶呤，每平方米體表面積1000mg劑量治療后的情況。其結果在可評價的1218例患者中。僅有95例即7.8%，發生了急性神經毒性。而另一位國外研究者則報道了16例急性淋巴細胞性白血病和4例惡性淋巴瘤患者，在誘導——強化治療階段進行鞘內注射甲氨蝶呤預防腦膜白血病，治療前后分別以磁共振成像進行檢查評估，發現有8例，即40%，在治療后出現腦白質病，其中有6例順利完成化療，病情緩解；另2例則出現精神狀態失常并呈進行性發展。有研究發現，5-氟尿嘧啶的神經毒性可能與組織缺乏二氫嘧啶脫氫酶有關。此外，患者在應用卡莫氟過程中亦有發生腦白質病的報道，因此研究者建議為減少患病風險可采取分次口服給藥。國外研究者發現，1例大劑量化療后骨髓移植并給予α干擾素進行免疫治療的患者，1年后出現了典型的腦白質病，采用白細胞介素2每天皮下注射及阿糖胞苷鞘內注射每周1次，共4周，8個月后患者的臨床癥狀改善，磁共振成像檢查也顯著好轉。雖然有關化療引起腦白質病的報道越來越多，但尚缺乏不同化療藥物致病率的資料，人們對其病理生理學機制的認識也有待進一步深入。 腦白質病的防治 多數腦白質病患者的病情可逆，但有少部分是不可逆的。所以，如果采取適當的預防措施，患者的癥狀可明顯改善。而腦白質病的治療方法有一定的局限性，目前也無統一的治療方案，因此，預防非常重要。治療大多采用大量糖皮質類固醇，亦可用抗凝治療。曾有6例因5-氟尿嘧啶化療引起腦白質病的乳腺癌患者，其中5例在出現癥狀早期經糖皮質類固醇治療臨床癥狀改善。此外，臨床證實，這些患者的腦白質病出現與其年齡、性別、病理及乳腺癌分期無關。因此，研究者認為，5-氟尿嘧啶一旦誘發腦白質病，應采取大劑量糖皮質激素治療。對甲氨蝶呤毒性引起的腦白質病可采用甲酰四氫葉酸鈣治療。對于腦白質病特異性治療的開展，需要確定哪些抗腫瘤藥物可致腦白質損傷，以及化療對腦白質損傷的部位，如髓鞘、軸突、少突膠質細胞、星形膠質細胞以及腦白質脈管系統等。未來非特異性治療包括誘導完好少突膠質細胞對脫髓鞘軸突重新進行修復，形成新的髓鞘；或行胚胎干細胞移植。后者可分化成有功能的，成髓鞘的少突膠質細胞。 回答者： jackie200030 - 見習魔法師 二級 6-30 20:19 腦白質病是一種大腦的結構性改變，以中樞神經細胞的髓鞘損害為主要特征，病變累及專門發揮高級大腦功能的白質束。其臨床表現從注意力不集中、健忘和個性改變，到癡呆、昏迷，甚至死亡。 而中毒性腦白質病（也叫彌漫腦白質病變）是由多種毒性因素引起腦白質病：顱腦照射；藥物治療，如某些抗腫瘤藥、抗生素及免疫制劑；濫用藥物，如甲苯、乙醇、海洛因等；還有環境毒素等。在這些因素中，顱腦照射和抗腫瘤化療是中毒性腦白質病非常確定的病因。隨著腫瘤患者放、化療的廣泛應用，出現醫源性腦白質損害的腫瘤患者越來越多。為了更好地認識這一病癥，筆者就腫瘤放、化療引起中毒性腦白質病的臨床及其研究進行綜述。 中毒性腦白質病的表現 癥狀與臨床分度：腦白質病最顯著的臨床表現是精神狀態的改變，即在沒有失語的情況下有注意力、記憶力、視覺空間技能、執行功能和情感狀態等其中至少一項缺陷。輕度病例表現為慢性意識模糊狀態，伴注意力不集中、記憶力喪失和情感功能障礙；更為嚴重的病例則產生癡呆、意識缺失、木僵和昏迷等嚴重后遺癥。而灰質的疾病則相反，是以累及語言、行為或感覺功能為主。如果腦白質發生了局灶性壞死，則精神狀態改變比一般體征如偏癱、感覺障礙和視力喪失突出。中毒性腦白質病的病變分布通常是彌漫性的，其臨床分度總體上與白質損害的嚴重程度相平行。 實驗室檢查：初步精神狀態檢查，包括評價注意力不集中的試驗、鑒定記憶力障礙的三詞延遲回憶試驗、評價視覺功能障礙的時鐘繪畫和評價腦功能的交替運動序列。如果精神狀態檢查結果可疑，可進一步進行神經精神學測試。如果初步精神狀態檢查的前兩類試驗未發現任何缺陷，則可確定無可察覺的大腦損害；如果前兩類試驗發現異常，可進行大腦神經影像學檢查。加權磁共振成像是首選檢查手段，是鑒別早期或輕微腦白質病與精神疾病的重要手段，而CT僅能顯示重度腦白質損害。 診斷：確實有腦白質毒素接觸史，如放、化療和免疫治療等，并排除其他腦白質損害原因，如遺傳性脫髓鞘病等；接觸毒源后發生精神狀態改變，以及可能的劑量癥狀反應關系；有確鑿的神經放射學證據，或典型神經病理結果。 要重視腫瘤放化療性腦白質病的研究 為什么說顱腦照射和抗腫瘤化療是中毒性腦白質病的非常確定病因？因為，隨著腫瘤發病率的上升，以及腫瘤放、化療和免疫治療等廣泛的應用，抗腫瘤治療所致的腦白質病越來越多，所以，我們進一步認識腫瘤放化療引起的腦白質病有著重要的臨床意義。 放療性腦白質病：顱腦照射引起的神經毒性程度與接受照射的總劑量、時間、劑量—分割方案及受照容積有關。照射產生的腦白質病分為3期，即急性反應期、較持久的延遲反應期及嚴重的延遲反應期。急性反應期，腦白質呈斑點狀可逆水腫；較持久的延遲反應期，腦白質廣泛水腫及發生脫髓鞘病變；而嚴重的延遲反應期則發生腦血管壞死和血栓形成，進而造成髓鞘軸突消失。國外有學者對1980～1994年因顱腦放療引起的腦白質病患者進行了統計，并通過29個項目對748例接受全顱治療性照射的患者進行了研究；通過18個項目對368例接受預防性照射的患者進行了研究。結果發現，213例接受全顱治療性照射和100例接受預防性照射的患者發生了腦白質病，而且神經行為障礙的發生與患者年齡、放療總劑量、受照容積以及選擇放療的時機有關，同時發現腦白質病主要因全顱照射所致，局部照射較少發生。還有國外學者研究了100例進行過局部放療照射的惡性星形細胞瘤患者，發現則很少有發生神經行為障礙的患者，但是在治療后，生存期達1年以上的患者中，腦白質病患者逐年增多。一項對低度惡性腦膠質細胞瘤顱腦放療的遠期療效研究發現，術后放療可明顯增加腦白質病的危險，使得患者生存質量明顯下降，因此在選擇放療時應予以多方面的權衡。 化療性腦白質病：抗腫瘤藥物引起的神經系統毒性早巳受到醫學界關注。隨著化療強度的提高、藥物劑量的增強，化療所致的腦白質病報道亦逐漸增多。有研究發現，順鉑、阿糖胞苷、氟尿嘧啶、卡莫氟、左旋咪唑、甲氨蝶呤、氟達拉賓、塞替派、卡莫司丁、異環磷酰胺等均可引起腦白質病，其中以甲氨蝶呤、卡莫司丁和順鉑最為常見。化療所致的神經毒性與給藥途徑、劑量及給藥方法有關，化療藥物與顱腦照射聯合應用更為有害，如順鉑加甲氨蝶呤與放療聯合應用。國外有學者研究了1304例急性淋巴細胞白血病患者采取靜脈注射甲氨蝶呤，每平方米體表面積1000mg劑量治療后的情況。其結果在可評價的1218例患者中。僅有95例即7.8%，發生了急性神經毒性。而另一位國外研究者則報道了16例急性淋巴細胞性白血病和4例惡性淋巴瘤患者，在誘導——強化治療階段進行鞘內注射甲氨蝶呤預防腦膜白血病，治療前后分別以磁共振成像進行檢查評估，發現有8例，即40%，在治療后出現腦白質病，其中有6例順利完成化療，病情緩解；另2例則出現精神狀態失常并呈進行性發展。有研究發現，5-氟尿嘧啶的神經毒性可能與組織缺乏二氫嘧啶脫氫酶有關。此外，患者在應用卡莫氟過程中亦有發生腦白質病的報道，因此研究者建議為減少患病風險可采取分次口服給藥。國外研究者發現，1例大劑量化療后骨髓移植并給予α干擾素進行免疫治療的患者，1年后出現了典型的腦白質病，采用白細胞介素2每天皮下注射及阿糖胞苷鞘內注射每周1次，共4周，8個月后患者的臨床癥狀改善，磁共振成像檢查也顯著好轉。雖然有關化療引起腦白質病的報道越來越多，但尚缺乏不同化療藥物致病率的資料，人們對其病理生理學機制的認識也有待進一步深入。 腦白質病的防治 多數腦白質病患者的病情可逆，但有少部分是不可逆的。所以，如果采取適當的預防措施，患者的癥狀可明顯改善。而腦白質病的治療方法有一定的局限性，目前也無統一的治療方案，因此，預防非常重要。治療大多采用大量糖皮質類固醇，亦可用抗凝治療。曾有6例因5-氟尿嘧啶化療引起腦白質病的乳腺癌患者，其中5例在出現癥狀早期經糖皮質類固醇治療臨床癥狀改善。此外，臨床證實，這些患者的腦白質病出現與其年齡、性別、病理及乳腺癌分期無關。因此，研究者認為，5-氟尿嘧啶一旦誘發腦白質病，應采取大劑量糖皮質激素治療。對甲氨蝶呤毒性引起的腦白質病可采用甲酰四氫葉酸鈣治療。對于腦白質病特異性治療的開展，需要確定哪些抗腫瘤藥物可致腦白質損傷，以及化療對腦白質損傷的部位，如髓鞘、軸突、少突膠質細胞、星形膠質細胞以及腦白質脈管系統等。未來非特異性治療包括誘導完好少突膠質細胞對脫髓鞘軸突重新進行修復，形成新的髓鞘；或行胚胎干細胞移植。后者可分化成有功能的，成髓鞘的少突膠質細胞。醫學院教師（簡稱'師'）：當前由于神經影像學檢查技術的不斷進步，大腦白質疾病已經明確了許多不同的類型。大體上來說，就可以區分為脫髓鞘病類、髓鞘發育不良疾病類、線粒體腦病類和腦白質血循障礙所引起的疾病類等。 生：首先，什么是脫髓鞘病？它們有些什么診斷方面的特點呢？ 師：髓鞘是包裹在神經纖維外面的一層膜，是防止神經纖維在傳導過程中相互干擾一種絕緣組織。它由一層層的脂肪和蛋白質互相像同心圓樣 組成的結構。脫髓鞘病類是一類大腦白質髓鞘已經發育生成以后，而又因感染或免疫缺陷等病理過程而致髓鞘脫落的后果。常見的脫髓鞘病有 以下幾種類型： 第一是多發性硬化，以往被認為是歐美高加索人種常見的疾病，但是近來發現東方人也并不少見。它的臨床特點是大腦白質中出現多個病灶，而且在病程中易于反復發作多次，在病人的腦脊液 中免疫球蛋白IgG及合成率增高，而且經常出現寡克隆區帶,檢查髓鞘堿性蛋白（MBP）的含量常增多，這些是診斷多發性硬化的特點。 其次是急性播散性腦脊髓炎。這種病常是急性起病，多半有急性全身感染或注射疫苗的歷史，常出現神志不清和廣泛神經系統損害的癥狀。CT片上見到有廣泛的病灶，腦脊液中的細胞/蛋白常增多，也是能協助診斷的要點。 此外，還有比較少見的同心圓硬化，是一種較慢性進展性的脫隨鞘病，CT片上也能見到有散發的病灶，往往被誤診為'散發性腦炎'。在病人的腦脊液中細胞/蛋白也可以增多，但診斷比較困難，在必要時需要用腦活檢才能確診。 生：那么，髓鞘發育不良疾病又是些什么疾病呢？ 師：髓鞘發育不良疾病類又叫做 '白質營養不良'，是由于大腦白質髓鞘本身沒有能正常地發育而發病，因此大多數是發生在嬰兒、兒童或少年時期。而且往往是有遺傳因素存在。常見的白質營養不良有以下幾種： 最常見的一種叫腎上腺腦白質營養不良（ALD），它是一種伴X染色體遺傳病，多發生在男孩（7.5歲和12歲是兩個高峰），多從視力和聽力受損開始，提示大腦后半部起病，臨床癥狀基本上左右對稱，而且還可伴有腎上腺受損的跡象，如皮膚變黑、血壓下降等。CT或磁共振片上可見到有大片融合性的病損，而且多在后腦部，在血漿中如能檢測出極長鏈脂肪酸（C 20以上的脂肪酸）增高，或C26/C20的比值增大，具有明確診斷的價值。 其次是稱為異染性白質營養不良（MLD），是大多發生在嬰、幼兒或兒童的隱性遺傳病（在詢問病史時常問不出上代有類似的疾病），臨床表現從一、二歲左右就可出現易于激動、肢體活動不靈，此后全身肌張力逐漸先減低而后增高，并且有抽風、肢體癱瘓等分期性運動障礙，晚期出現角弓反張、全身肌肉僵直。在檢查血和尿中的芳基硫酯酶活性明顯地減少，從尿的離心沉渣中有時能發現有異染性顆粒（意思是用藍色的堿性染料反而能染出異常紅色酸性的顆粒），是診斷本病的可靠證據。 另一種球樣細胞型白質營養不良（GLD）的隱性遺傳病，也是嬰幼兒發病，有時也可見于成人，臨床的癥狀也表現為分期性的運動障礙，和MLD相似，從血、尿的檢查完全正常，CT或磁共振片上所見也和MLD相同，因此在必要時需要用腦組織的活檢（能發現白質中的球體樣細胞），才能鑒別。 至于嗜蘇丹紅型（或正染色性）白質營養不良（SLD），是另一種非常少見的顯性遺傳病，就是上代人往往有類似的病史。多在青、少年或成人發病，男女都有，表現的分期性運動障礙和磁共振的影像與以上幾種白質營養不良大體上相同，而且腦脊液的檢查也完全正常，只在必要時用腦活檢才能區別。 海綿樣腦變性,是嬰幼兒發病的隱性遺傳病，經常出現嬰兒期抽風、視神經萎縮，而且經常頭部增大，CT或磁共振片上可見有散在的低密度病灶等特點，用磁共振頻譜儀（MRS）檢查可見乙酰天冬氨酸（NAA）增多，用皮膚成纖細胞培養能見天冬氨酸酰化酶活性的缺乏。有時不得不在必要時做腦活檢才能得到確診。 還有戊二酸尿癥，是一種少見的隱性遺傳性有機酸尿癥，它起因于一種酶（戊二酰輔酶A脫氫酶）的活性缺乏。此病多見于兒童，可以逐漸發生有全身肌肉張力增高，或是出現運動失調等錐體外系統癥狀，在應用色譜分析中發現病兒尿中戊二酸增多，是本病診斷的主要根據。 系統性肉堿缺乏癥是另一類脂肪酸代謝障礙的疾病。由于全身臟器中缺少促進脂肪酸氧化的肉堿，而可能出現腦、肝、腎和肌肉等多臟器病損，病人的血氨多增高，血中肉堿減少，如能進行肌肉的活檢，可以發現有脂肪顆粒沉積。 此外，還有一些罕見的其他遺傳代謝病，例如嬰兒型神經軸索營養不良，Cockayne綜合征，腦-肝-腎綜合征（另一種過氧化體病，也可見到血中極長鏈脂肪酸增多）等，都可伴發腦白質營養不良的臨床癥狀和神經影像學的表現。限于時間，這次我們就不必一一加以介紹了。 生：關于髓鞘的疾病，我們已經懂得不少了，至于線粒體腦病又是怎么一回事呢？ 師：你們應該知道，線粒體是細胞漿里面的亞器官，是維持細胞能量代謝的工廠。而這一類疾病是由于線粒體結構或功能的缺陷而導致了大腦白質、有時還合并有肌肉或內臟器官等的病變。 具體地說，可以出現大腦白質損害的類型有：①線粒體腦病伴乳酸中毒與卒中（MELAS），特點有偏癱、半身麻木或抽風等類似大腦卒中樣發作，同時血中的乳酸和丙酮酸增多。②線粒體神經胃腸腦病（MNGIE），腦白質病變，并且伴有有巨結腸等腸胃道功能失調的癥狀。③急性壞死性腦脊髓炎，或被稱作Leigh綜合征，常見于兒童或少年，可以出現急性昏迷、肢體癱瘓、抽風，同時血中氨的水平增高。以上幾種類型度可以出現不同的神經系統臨床表現、血中乳酸/丙酮酸增高、CT或磁共振片上可見腦白質病變，肌肉活檢能見有線粒體形態方面的病損。 生：除此以外，還有那些疾病可以出現大腦白質損害的表現呢？ 師：其他少見的皮層下腦白質病類，或者叫'可逆性后腦白質病綜合征' （RPLS），大多數是可能由于血壓劇烈變動或腎功能不全、導致腦血管收縮和舒張功能損害、血腦屏障破壞而液體滲出，或是內外毒素損傷了血管舒縮功能。其他的彬因還有電解質紊亂、免疫功能異常、藥物中毒等、比如： ①急性高血壓腦病或孕婦的子癇：多有高血壓病史，急性頭痛、嘔吐、視力障礙、抽風、精神癥狀。磁共振影像中多可見到大腦后半部出現異常信號。 ②大腦白質疏松癥：慢性腦動脈硬化，進行性多灶性腦缺血-腔隙梗塞，病人可出現認知能力減退，磁共振片上可見皮層下廣泛性地密度減低。 ③血液高凝集狀態：可見于全身感染后彌漫性血管內凝血（DIC），血栓性血小板減少性紫癜等疾病。 ④血液中電解質異常：如低鈉血癥、高鈣血癥等。 ⑤頸動脈內膜剝脫手術后：病人有頸動脈手術史。 ⑥腎功能不全或腎衰竭：慢性腎病、水腫、血尿素氮增高，MRI同上。 ⑦結締組織病：系統性紅斑性狼瘡、Wegener肉芽腫病、系統性硬化：血沉加快，血免疫球蛋白異常，各種免疫因子試驗陽性,CT/ MRI見大腦后部白質病變。 ⑧急性間歇性卟啉癥（AIP）：急性腹痛，嘔吐，腹瀉，四肢無力，尿色深，可伴發頭痛、視力障礙、抽風、精神癥狀，MRI檢查有白質病變。 ⑨藥物中毒性腦病：見于環胞霉素、抗腫瘤藥（如Tamoxifen）、免疫抑制藥物、麻黃素過量等，CT或磁共振檢查時也可出現腦白質損害。
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